Побережье нынешнего Мараньяна задолго до европейской колонизации населяли народы тупинамба. Французские поселенцы основали форт Сен-Луи в 1612 году, давший городу имя, но уже через несколько лет португальцы захватили поселение и включили его в колониальную систему. В XVII-XVIII веках Сан-Луис развивался как порт, связанный с торговлей хлопком, рисом и другими товарами внутренней части штата. Богатство купцов отразилось в многоэтажных домах с керамической облицовкой, которые сегодня образуют исторический центр. После упадка хлопковой торговли город пережил период относительной изоляции, что помогло сохранить старую уличную ткань. В XIX веке появились новые административные и образовательные учреждения, а в XX столетии портовая деятельность и промышленность переместили часть деловой активности за пределы старого ядра. Рост автодорог связал остров с материком и ускорил расширение пригородов. В 1970-1980-е годы новые районы росли быстрее, чем реставрировались памятники центра. С конца XX века охрана наследия, музейные проекты и популяризация Бумба-меу-бой стали важной частью городской политики. В 1997 году исторический центр получил статус объекта Всемирного наследия ЮНЕСКО, а современный Сан-Луис окончательно закрепился как административный, университетский и культурный центр северо-востока Бразилии.