Территория нынешней Санта-Марии до колонизации была связана с народами гуарани и другими группами внутреннего юга Бразилии. В XVIII веке здесь проходили пути между португальскими и испанскими владениями, а поселения возникали рядом с военными постами, миссиями и ранчо. В XIX столетии Санта-Мария стала административным и торговым центром обширной внутренней зоны Риу-Гранди-ду-Сул. Перелом наступил в конце XIX века, когда железная дорога связала город с Порту-Алегри, западом штата и приграничными направлениями. Вокруг станции появились мастерские, склады, гостиницы и кварталы железнодорожников, включая Вилу-Бельгу, построенную для сотрудников бельгийской компании. Железнодорожная сеть сделала Санта-Марию важным узлом движения людей, товаров и почты, а также привлекла иммигрантов и специалистов. В 1913 году возник один из предшественников городского музейного собрания, позднее объединившегося с музеем Гама д’Эса. В XX веке город укрепил роль образовательного центра: в 1960-х годах был создан Федеральный университет Санта-Марии, один из первых федеральных университетов во внутренних районах Бразилии. Железная дорога постепенно потеряла прежнее экономическое значение, но её здания и кварталы стали объектами охраны наследия. Паломническая традиция вокруг базилики Медианейра расширила культурную географию города и привлекла ежегодные религиозные мероприятия. Сегодня Санта-Мария остаётся центром образования, медицины, торговли и услуг для центрального региона штата, сохраняя в городской ткани следы железнодорожной эпохи и многонационального заселения.