До колонизации юго-восточную часть нынешнего Санту-Андре населяли коренные народы тупи, а сухопутные пути связывали плато с побережьем. В 1553 году португальский поселенец Жуан Рамалью основал поселение Санту-Андре-да-Борда-ду-Кампу, одно из ранних европейских поселений на плато Сан-Паулу. В 1558 году администрация перенесла жителей к поселению иезуитов Сан-Паулу, после чего первоначальный центр утратил значение. Современное Санту-Андре выросло значительно позднее вокруг ферм, дорог и железнодорожной станции. В 1867 году открытие железной дороги Сан-Паулу Railway связало плато с портом Сантус и привлекло склады, мастерские и рабочих. На юге линии сформировалась станция Альто-да-Серра, позднее переименованная в Паранапиакабу; её английская компания построила жилой посёлок для железнодорожников и инженерные сооружения. В начале XX века муниципалитет расширялся за счёт промышленных предприятий, текстильных фабрик и миграции. После 1930-х годов регион ABC стал одним из главных промышленных поясов Бразилии, а Санту-Андре получил плотную сеть рабочих кварталов, школ и профсоюзных организаций. В 1940-1970-е годы автомобильная промышленность и химические производства изменили экономику города, хотя железная дорога сохранила историческую роль. В конце XX века часть производств сократилась, и муниципалитет начал переориентировать бывшие промышленные территории на услуги, образование и общественные проекты. Одновременно Паранапиакаба стала объектом охраны наследия и экологического туризма. Сегодня Санту-Андре соединяет индустриальную агломерацию, университетскую жизнь и охраняемые леса, а его история читается через контраст равнинных районов и туманного горного посёлка.