Территория Осорно была связана с народом huilliche и маршрутами между озёрной долиной и побережьем задолго до испанского поселения. Испанцы основали город 27 марта 1558 года, однако восстание 1599 года привело к разрушению и длительному перерыву в европейском контроле. В конце XVIII века началось повторное заселение, для которого в 1794 году на берегу Рауэ построили форт Reina Luisa и восстановили Camino Real. В XIX веке развитие земледелия, скотоводства и колонизации изменило состав населения и связало Осорно с немецкими переселенцами, торговлей и ремеслом. Железная дорога усилила положение города как узла между центральной Чили, озёрным краем и портами. Землетрясения неоднократно повреждали старую застройку, поэтому нынешний центр сочетает сохранившиеся памятники с более поздними зданиями. В XX и XXI веках молочная отрасль, лесное хозяйство и региональные услуги стали основой экономики, а музеи начали собирать историю местных huilliche, колонии, железной дороги и горного края. Открытия на участке Пилауко добавили ещё один слой: доисторические животные и следы древнего человека оказались внутри современного жилого района. Сегодня Осорно работает как самостоятельный административный город и удобная база для природных поездок восточнее.