Верхняя долина Аконкагуа была заселена задолго до появления чилийского города: местный археологический музей хранит предметы культур Аконкагуа, инков и других общин. Путь через Анды сделал долину важной для обмена между внутренними районами и побережьем. В июле 1791 года здесь основали виллу Санта-Роса-де-Лос-Андес с прямоугольной сетью улиц и Площадью Оружия. В 1837 году открылась таможня для регулирования местной торговли; в 1865 году поселение получило статус города. Во второй половине XIX века развивалось железнодорожное и телеграфное сообщение через долину. Проект Трансандинской железной дороги, соединявшей Лос-Андес с Мендосой, столкнулся с трудностями строительства в горах, но в 1910 году линия открылась и укрепила роль города как транспортных ворот к Аргентине. В XX веке рядом с историческим центром выросли новые жилые и сервисные кварталы, а память о бывшем монастыре Эспириту-Санто сохранилась в музейной экспозиции, связанной со святой Терезой де Лос-Андес. Горная дорога к Портильо сегодня продолжает функцию прохода через Анды, но её история и условия отличаются от прогулки по городскому центру.