До испанского завоевания долина Майпо была связана с пиконче, земледелием, гончарством и системами орошения. Местное имя Melipillán со временем закрепилось за территорией, хотя колониальный проект дал будущему городу название Вилья-Сан-Хосе-де-Логроньо. 11 октября 1742 года губернатор Хосе Антонио Мансо де Веласко распорядился собрать рассеянные семьи в регулярной вилле на расстоянии от реки Майпо. Пласа-де-Армас стала центром испанской шахматной сетки улиц, а по её сторонам появились церковь, кабильдо, тюрьма и торговые места. Орден августинцев закрепился в городе вскоре после основания; Церковь и монастырский двор Сан-Агустин сохранили раннюю архитектурную память и в 1988 году получили статус исторического памятника. На протяжении XIX века Мелипилья развивалась как сельскохозяйственный и административный узел, обслуживая дороги к Сантьяго, портам и долинам. Железнодорожная ветка, открытая в 1893 году, усилила торговый обмен, хотя позднее её роль уменьшилась. 20 января 1870 года поселение получило титул города, а муниципальные учреждения постепенно расширили управление провинцией. Землетрясение 1985 года серьёзно повредило старый театр Серрано и религиозные здания, после чего часть исторической среды восстанавливалась поэтапно. В 1991 году была учреждена епархия Сан-Хосе в Мелипилье, и современный собор стал новым религиозным центром площади. Сегодня город сохраняет аграрный характер, но добавляет к нему архивы, театр, охрану наследия и культурные маршруты. Его окрестности напоминают, что Мелипилья выросла из сельской долины, а не из изолированного городского анклава.