Поселение формировалось вокруг сельских хозяйств и дорог, связывавших внутреннюю часть Сибао с северным побережьем. В конце XVIII века оно упоминалось как Villa Rincón de Santa Ana de San Francisco de Macorís, а в XIX веке стало заметным торговым пунктом. После образования Доминиканской Республики город развивался на торговле, табаке, рисе и какао, постепенно получая городские учреждения. В 1884 году появилось общество Club Esperanza, связанное с библиотекой и просветительской работой. В XX веке Сан-Франсиско-де-Макорис был вовлечён в политические конфликты страны; поэтому музей и памятные места важны не меньше архитектуры. Рост агробизнеса укрепил его роль столицы Дуарте. Развитие дорог и кооперативов позднее связало город с экспортными рынками и усилило миграцию из сельской округи. Университеты, больницы и новые торговые кварталы в конце XX века закрепили его значение для всего северо-восточного региона.