Археологические исследования участка Хулуга к югу от нынешнего центра обнаружили следы раннего заселения долины реки Кагаян-де-Оро. Муниципальная история относит некоторые находки примерно к IV веку нашей эры и отмечает предметы, свидетельствующие об обмене с другими регионами. В 1622 году сюда пришли августинцы-реколлекты и встретили поселение Химологан на возвышенности у реки. Позднее жители переместились вниз по течению, туда, где сегодня находятся парк Гастон и собор. В XVII-XVIII веках здесь складывались миссионерский центр и оборонительные сооружения; старую крепость разобрали в XIX веке. В 1872 году Кагаян стал административным центром испанского округа Мисамис. Во время филиппино-американской войны в апреле 1900 года у нынешнего парка Гастон шёл бой, а в июне филиппинские силы одержали победу у Макахамбуса. Во Вторую мировую войну город пережил оккупацию и бомбардировки; старый храм Святого Августина был разрушен в 1945 году. После войны восстановление сопровождалось новым административным статусом: городской устав Кагаян-де-Оро был подписан в июне 1950-го. Название «де-Оро» связывали с золотодобычей в верхних районах. Университет Ксавьера основал музей фольклора в 1967 году; позднее он стал Museo de Oro и собрал этноисторические коллекции Северного Минданао. Городской музей в бывшей водонапорной башне продолжает рассказ о локальной истории.