Зестафони сформировался в долине Квирила, на пути между восточной и западной Грузией. Рядом находился Шорапани, древняя крепость и пункт контроля дорог через Имеретию и Лихский хребет. Средневековые монастыри, включая Убиси, обслуживали торговые и паломнические маршруты, а их фрески сохраняют художественную историю региона. Современный город вырос в XIX-XX веках вместе с железной дорогой, торговлей и металлургической промышленностью. Промышленные предприятия изменили занятость и городской ландшафт, но виноградники и сельские сёла продолжили существовать вокруг. В советский период Зестафони был заметным рабочим центром, а после независимости сохранил транспортное и региональное значение. Сегодня путешественники видят здесь контраст между заводскими кварталами, зелёной долиной и старинными памятниками на дороге. Город удобен как остановка, позволяющая соединить историю Имеретии с практичным маршрутом из Кутаиси к востоку страны.