До римлян у слияния рек существовала Segestica. Октавиан завоевал её в 35 году до н. э. после длительной осады, и римская Siscia стала крупным городом с улицами, водопроводом, канализацией, ремеслом и монетным двором. В поздней империи она была столицей Pannonia Savia и епископским центром, связанным со святым Квирином. После античного упадка поселение возрождалось; в IX веке регион связан с князем Людевитом Посавским. В XVI веке для защиты от османов у впадения Купы в Саву построили треугольную крепость. 22 июня 1593 года христианская армия разгромила османские силы в битве при Сисаке. Позднее на противоположных берегах развивались Гражданский и Военный Сисак; в 1874 году их объединили в свободный королевский город. Речная торговля зерном породила склады, а железная дорога 1862 года к Загребу ускорила промышленность. Пивоварни, лесопилки и кирпичные заводы сменились нефтепереработкой с 1927 года и металлургией Caprag с конца 1930-х. Во Вторую мировую войну город пережил оккупацию, репрессии и лагерь для детей. В войне 1991-1995 годов Сисак снова оказался у фронта. Деиндустриализация изменила экономику, а землетрясение 29 декабря 2020 года серьёзно повредило здания и ускорило долгую программу восстановления.