Современная история Санта-Крус началась после высадки кастильской экспедиции в 1494 году в бухте у восточного побережья Тенерифе. Первоначально поселение уступало по значению Сан-Кристобаль-де-Ла-Лагуне, но удобная гавань постепенно привлекала торговлю и военную инфраструктуру. В XVIII-XIX веках порт стал главным экономическим двигателем, а Санта-Крус получил статус административного и городского центра острова. Расширение улиц, строительство общественных зданий и появление квартала Los Hoteles сформировали характерную архитектуру рубежа XIX-XX веков. В XX веке город развивал промышленную набережную, рынки, сады и культурные учреждения. После появления крупных современных зданий - Auditorio, TEA и выставочных площадок - портовый город усилил культурную роль. Сегодня Санта-Крус остаётся столицей провинции и разделяет статус столицы Канарских островов с Лас-Пальмас-де-Гран-Канария. Городская жизнь связана с портом, карнавалом, музеями и доступом к природному парку Анаги.