Первые укреплённые поселения на холме относятся к этрусскому периоду VII-VI веков до нашей эры. Римляне взяли Перусию после Перузинской войны 40 года до нашей эры и включили её в систему муниципиев, сохранив важное положение на дорогах к Тибру. После падения империи город пережил лангобардское и византийское влияние, а в Средние века стал самостоятельной коммуной с мощными стенами и соперничающими кварталами. В XIII-XIV веках были созданы дворец Приори, собор и фонтан Маджоре, а город стал центром торговли и искусства. В 1540 году, после Соляной войны, Перуджа подчинилась папской власти; папа Павел III возвёл Рокка-Паолину, встроив крепость в старую ткань. В 1798-1814 годах город ненадолго попал под французское управление, затем вернулся Папской области. В 1859 году восстание против папской администрации подготовило присоединение к Королевству Италия в 1860-м. Университет, железная дорога и промышленность изменили город в XX веке, но акрополь сохранил средневековый облик.