Место у устья реки использовалось коренными народами задолго до европейского поселения. В XVIII-XIX веках порт развивался благодаря лесу, судостроению и торговле; в 1785 году город получил муниципальный статус и стал одним из центров лоялистской миграции. Пожары и перестройки меняли кварталы, но каменная и кирпичная застройка Uptown сохранила портовый характер. В XX веке Сент-Джон оставался промышленным и транспортным узлом, а сегодня подчёркивает наследие через рынок, музеи, театры и маршруты по историческим улицам. Железные дороги и пароходные линии связали гавань с внутренними районами и Атлантикой. В послевоенные десятилетия порт и промышленность поддерживали занятость, а сохранившийся Uptown стал основой нового культурного образа города.