Испанский город основал Педро де Эредия в 1533 году на месте карибских поселений. Благодаря удобной бухте Картахена стала ключевым портом для перевозки серебра, золота и порабощённых африканцев через Атлантику. Богатство сделало её целью пиратских нападений, включая рейд Фрэнсиса Дрейка в 1586 году. В ответ Испания на протяжении XVII-XVIII веков построила стены, бастионы, форт Сан-Фелипе и оборонительные сооружения бухты. В 1741 году город выдержал крупную британскую осаду. Картахена объявила независимость в 1811 году, затем пережила тяжёлую испанскую осаду 1815 года и окончательное освобождение. В XIX веке торговая роль ослабла, но железная дорога и порт вернули рост. В XX веке расширились Бокагранде, промышленная зона и туристическая экономика. В 1984 году порт, крепости и ансамбль памятников внесли в список ЮНЕСКО. Сегодня наследие остаётся основой городской идентичности и экономики.