Поселение было основано в 1792 году под названием Villa del Puerto Real. Удобное положение на заливе Гуаканаябо способствовало морской торговле, а в 1800 году улицы получили регулярную планировку. В XIX веке порт вошёл в число значимых южных гаваней Кубы. На сахарном заводе La Demajagua неподалёку Карлос Мануэль де Сеспедес 10 октября 1868 года освободил порабощённых людей и провозгласил борьбу за независимость, начав Десятилетнюю войну. Город и его округа участвовали в последующих революционных движениях. В XX веке развивались пищевая промышленность, радио, музыкальное образование и популярные ансамбли. Морское положение, августовские ливни и музыка son до сих пор формируют отдельную идентичность Мансанильо. После административных изменений город сохранил второе место в провинции после Bayamo. Культурные школы и коллективы поддерживают литературную, хоровую и танцевальную жизнь, тесно связанную с заливом и сельскими районами Granma.