Испанцы основали поселение в 1514 году у северного побережья под названием Santa María del Puerto del Príncipe. После перемещений оно закрепилось в глубине острова в 1528 году, где удалённость от морских путей повлияла на необычную нерегулярную планировку. Скотоводство, сахар и торговля сформировали богатые дома, площади и церкви. В XIX веке Камагуэй стал важным центром борьбы за независимость; Игнасио Аграмонте возглавлял повстанцев региона. После образования республики город расширялся вдоль железной дороги и Carretera Central, сохраняя колониальное ядро. Культурные учреждения, театр и балет укрепили его национальную роль. В 2008 году 54 гектара исторического центра включили в список Всемирного наследия ЮНЕСКО как исключительный пример внутреннего колониального города. Современные реставрационные программы продолжаются на фоне дефицита материалов и энергии. Историческая планировка и церковные ансамбли сегодня охраняются как свидетельство постепенного развития внутреннего колониального города.