Сан-Луис вырос в XIX веке в сельскохозяйственном районе восточной Кубы, где выращивали сахарный тростник и другие культуры. Его положение между Santiago и внутренними долинами стало особенно важным с развитием железных дорог. В начале XX века линия Ferrocarril de Cuba связала восток острова, а в 1907 году в Сан-Луисе с ней соединилась дорога из Guantánamo. Станция превратила поселение в крупный узел распределения грузов, рабочих и пассажиров. Сахарные предприятия и зависимые от них общины определяли экономику муниципалитета. После революции отрасль и транспорт были национализированы, а административные реформы закрепили современную территорию. Закрытие и перестройка части сахарного производства изменили занятость, но железнодорожная функция и обслуживание сельской округи сохранились. Муниципальная жизнь по-прежнему ориентирована на станцию, аграрную округу и ежедневные связи с Santiago de Cuba. Железнодорожное наследие остаётся заметным в планировке современного центра.