Санта-Клара основали в 1689 году семьи, переселившиеся из прибрежного Remedios вглубь острова. Город рос как торговый центр сельскохозяйственного региона, а железная дорога XIX века укрепила его центральное положение. В войнах за независимость Villa Clara имела стратегическое значение. Решающий эпизод новейшей истории произошёл в декабре 1958 года: силы под командованием Эрнесто Че Гевары атаковали город и захватили бронепоезд с оружием. Вскоре Батиста покинул Кубу. В 1997 году останки Че и его товарищей перезахоронили в мемориальном комплексе. Сегодня Санта-Клара сочетает административные функции, университет и революционную память. После революции город стал главным мемориальным центром, посвящённым Че Геваре, но одновременно развивал университетскую и театральную жизнь. Эта двойная идентичность по-прежнему определяет общественные пространства Санта-Клары. Памятники революции остаются частью повседневного городского ландшафта, а не изолированным музейным кварталом.