Испанское поселение Сан-Луис-Минас-дель-Потоси основали в 1592 году после открытия серебра в соседнем Серро-де-Сан-Педро. Название соединило французского святого Людовика IX и боливийский Потоси, символ рудного богатства. В XVII-XVIII веках шахты, монастыри и торговля сформировали площади и барочные храмы. После независимости город стал столицей штата. Во время французской интервенции в 1863 году президент Бенито Хуарес временно разместил здесь республиканское правительство. В 1910 году Франсиско Мадеро, находившийся под арестом в городе, подготовил политическую основу Плана Сан-Луис, призвавшего к восстанию против Порфирио Диаса. Железная дорога и промышленность ускорили рост в конце XIX и XX веках. Сегодня исторический центр соседствует с крупным производственным поясом, университетами и музеями, сохраняя роль главного культурного узла штата. Включение частей центра в маршрут ЮНЕСКО закрепило международное значение его дорожного и архитектурного наследия.