Хертогенбос основан в конце XII века герцогом Брабантским как укреплённый город на болотистом месте у рек. В XIII-XIV веках он получил городские права, стены, торговые площади и каналы, став важным центром ремесла и торговли. В Средние века здесь строили собор Святого Иоанна и развивали Binnendieze для перевозки товаров. В XVI веке город пережил религиозные конфликты и военные осады, а в 1629 году после длительной осады перешёл под власть Республики. Военное положение долго ограничивало расширение за стенами, поэтому старый центр сохранил плотный план. Иероним Босх родился и работал в городе на рубеже XV-XVI веков, а современная культурная программа использует его наследие без утверждения, что оригиналы находятся здесь. В XIX веке укрепления постепенно утратили значение, железная дорога связала город с остальной страной, а в XX веке появились музеи и новые районы. Сегодня Binnendieze, собор и музейный квартал соединяют средневековую, религиозную и художественную историю.