Сан-Лоренсо-дель-Кампо-Гранде сформировался вокруг хозяйственных земель и поселения, связанного с иезуитами и позднее францисканцами. Муниципальная история относит основание города к 1775 году, хотя точная дата в документах обсуждается. Первая капелла стояла в районе Капилья-Куэ, затем религиозный центр переместился в нынешнее ядро, где вырос кафедральный храм. В ранний период жители продавали древесину для пароходных котлов, а позднее город связался с Асунсьоном легендарным «молочным поездом». В XX веке развитие торговли, промышленности и Национального университета превратило Сан-Лоренсо в крупный городской узел. Сегодня исторический маршрут соединяет собор, площади, рынки и университетскую среду.