В XVI веке у побережья существовала Vila de Santo António de Arenilha, но к XVIII столетию поселение исчезло под воздействием моря и песка. Положение у устья Гвадианы оставалось стратегическим: здесь можно было контролировать товары, речной вход, рыбный промысел Monte Gordo и границу с Испанией после войны 1762-1763 годов. Поэтому при Жозе I и маркизе Помбале решили создать новый город. В 1774 году заложили Вила-Реал-ди-Санту-Антониу, используя опыт восстановления Лиссабона после землетрясения 1755 года. Планировщики применили регулярную сетку, строгие архитектурные модули и заранее подготовленные каменные детали, доставлявшиеся из Лиссабона по воде. Praça Real, ныне Praça Marquês de Pombal, стала ядром новой административной и торговой структуры; вокруг неё разместились церковь, ратуша, охрана и жилые кварталы. Бывшая таможня у Гвадианы связывала государственный контроль с речным движением. Город быстро рос благодаря рыболовству, переработке рыбы, торговле и приграничным контактам. Monte Gordo сохранял отдельную рыбацкую и пляжную жизнь, а солончаки у Castro Marim поддерживали добычу соли и природное разнообразие. В XIX-XX веках менялись портовая экономика и рыбная промышленность, но регулярный план оставался главным визуальным признаком Vila Real. Развитие автомобильных и железнодорожных связей расширило доступ к Алгарве, а пляжи стали частью туризма. Природная ценность солончаков привела к созданию Reserva Natural do Sapal de Castro Marim e Vila Real de Santo António, первой материковой природной резервации Португалии. Сохранились помбальская сетка, набережная и пограничный характер города.