Археология Castelo Velho показывает, что окрестности Сантиагу-ду-Касен были заселены ещё в доисторические эпохи. Доримская Miróbriga стала крупным центром, а с I века до н. э. постепенно включилась в римский мир; в её городской ткани появились форум, храмы, термы, улицы и ипподром. После упадка античного поселения на соседнем холме сформировался замок, который муниципальная история связывает с мусульманским периодом примерно с VIII века и именем Kassem. Реконкиста завершилась в 1217 году, когда территория окончательно перешла христианам и Ордену Сантьяго. В 1186 году поселение уже имело статус vila, а позднее получило королевский foral, укрепивший административную роль. Средневековый город развивался вокруг крепости, церкви и путей через равнину к побережью. Igreja Matriz сохранила элементы готического храма Ордена Сантьяго, но была перестроена после землетрясения 1755 года. В XX веке археологические раскопки, начатые ещё по инициативе Frei Manuel do Cenáculo, систематически раскрывали Miróbriga и сформировали музейную работу города. В 1991 году Сантиагу-ду-Касен получил статус города. Сегодня его прошлое собирается в одну прогулку из античной археологии, замка, церковного искусства и белой алентежанской застройки.