Происхождение Peso da Régua связывают с двумя поселениями - Peso и Régua, а одна из гипотез выводит топоним из римской Villa Reguela. В средневековье земли находились под влиянием епископов Порту; в документах упоминаются Couto da Régua и поселение Peso. Региональный перелом наступил после 1756 года, когда маркиз Pombal создал Real Companhia Geral da Agricultura das Vinhas do Alto Douro и впервые установил границы и правила производства вина. В Peso da Régua разместился важный центр этой системы, а город стал местом взвешивания, налогообложения, хранения и отправки бочек к портовым складам Vila Nova de Gaia. До появления железной дороги груз шёл по Douro на barcos rabelos, чья форма приспособлена к порогам и течению. Речная торговля сделала пристань Cais da Régua экономическим сердцем города. В середине XVIII века объединение Peso и Régua сопровождалось строительством новой Igreja Matriz de São Faustino, а 6 ноября 1836 года Peso da Régua стала центром муниципалитета. Железнодорожная линия Douro достигла города 14 июля 1879 года и ускорила перевозки людей, вина и товаров, связав долину с Porto. В XX веке винодельческий регион получил новые кооперативные и административные структуры; в 1932 году была создана Casa do Douro, Museu do Douro учреждён законом 1997 года, его фонд создан в 2006-м, а Casa da Companhia после реставрации открылась как музей в 2008 году.