Санто-Томас имеет доколониальное происхождение, а в колониальный период входил в церковную и административную систему южной части Сан-Сальвадора. В 1577 году поселение связывали с монастырём San Antonio de San Salvador, а в 1770 году - с приходом Санто-Томас. После независимости территория несколько раз меняла подчинение: с 1824 по 1835 год относилась к департаменту Сан-Сальвадор, затем на короткое время оказалась в Федеральном округе Центральной Америки и после распада федерации вернулась в Сан-Сальвадор. В 1865 году был оформлен округ Санто-Томас, включавший также соседние поселения. Дорога к Zacatecoluca и позднее трасса к аэропорту поддержали линейный рост города и связь с столичной агломерацией. В XIX и XX веках местная экономика опиралась на земледелие, переработку тростника, мебель и малую торговлю. 24 октября 1996 года Санто-Томас получил титул города. В 2016 году муниципалитет вместе с художником Miguel Ángel Ramírez и UNICEF запустил инициативу Conacaste Eco Cultura, превратившую заброшенный участок в природно-культурный парк. В 2024 году после реформы муниципального устройства Санто-Томас стал районом San Salvador Sur, сохранив собственные местные учреждения и название.