Первые письменные упоминания Мендризио относятся к 793 году: в документах поселение названо Mendrici. В Средние века оно находилось между владениями Комо и Милана; в 1242 году миланские войска разграбили местечко. С 1521 года Мендризио устойчиво перешёл под власть швейцарских кантонов и стал центром бальяжа. Жители занимались земледелием, а с XVI века проводили регулярный рынок; в местности Бена работали бумажные мельницы, продукция одной из которых продавалась даже в Милане. В XIX веке началась модернизация: почта открыла отделение на площади Понте в 1850 году, а 6 декабря 1874 года на станцию прибыл первый паровоз. В начале XX века между Кьяссо, Мендризио и Рива-Сан-Витале ходил трамвай; в 1922 году город получил собственное электрическое предприятие. Современный муниципалитет сложился после объединения соседних общин и включает десять кварталов. В старом центре по-прежнему видны здания семей, разбогатевших в XIX веке, а пасхальные процессии сохраняют традицию расписных светящихся полотен, засвидетельствованную с XVII столетия.