Поселение Медзилаборце возникло на перекрёстке долин Лаборца и Выдранки, где торговые и военные пути связывали северо-восточную Венгрию с польскими землями. Самое старое сохранившееся письменное упоминание города относится к 1543 году. Население формировали русины, словаки, украинцы, евреи и другие группы, а восточно-христианские обряды стали важной частью культурного ландшафта. В XVIII-XIX веках местная экономика опиралась на лес, скотоводство, небольшую торговлю и связь с окрестными сёлами. Железная дорога и административное развитие постепенно укрепили роль Медзилаборце как районного центра, хотя город оставался удалённым и малонаселённым. Первая мировая война оставила в окрестностях кладбища и памятники, а во время Второй мировой войны район пережил боевые действия, перемещения населения и разрушение инфраструктуры. После войны Медзилаборце включили в программу промышленного и социального развития востока Словакии, но транспортная удалённость продолжила влиять на демографию. В 1991 году открылся Музей современного искусства Энди Уорхола, созданный на основе интереса к русинским корням художника и его семьи из Миковой. Экспозиция сделала город заметным далеко за пределами Словакии и соединила местную идентичность с международным поп-артом. Православная церковь Святого Духа построена в 1949 году в старорусском стиле, а греко-католическая церковь Святого Василия Великого напоминает о более ранней сакральной истории края. Сегодня Медзилаборце сохраняют русинско-украинский культурный профиль, проводят спортивно-культурный фестиваль и развивают проект «Город Уорхола», одновременно предлагая доступ к лесам Низких Бескид.