Народы кумейяй тысячелетиями жили у побережья и во внутренних районах, использовали местные природные ресурсы; их современные общины сохраняют суверенный статус. Кабрильо вошёл в залив в 1542 году, заявляя испанские притязания, но не создал колонию. В 1769 году экспедиция Портолы и Серры основала пресидио и миссию; принудительное обращение, болезни и эксплуатация труда тяжело повлияли на коренное население. После независимости Мексики в 1821 году последовала секуляризация миссий, а Старый город вырос как поселение-пуэбло. По договору Гуадалупе-Идальго 1848 года регион перешёл США. Хортон развивал новый городской центр в 1860-х; железная дорога пришла в 1880-х. Панамо-Калифорнийская выставка 1915 года закрепила в Balboa Park архитектуру испанского колониального возрождения. После 1900 года, особенно во время мировых войн, росли военно-морские объекты, авиация и оборонная промышленность. Мексиканская революция, репатриация, сегрегация и пограничный контроль меняли жизнь сообществ по обе стороны границы. Росписи Chicano Park появились после протеста 1970 года. После холодной войны усилились туризм, научные исследования, телекоммуникации и биотехнологии, сохранилось трансграничное производство. Сегодня город сталкивается с нехваткой жилья, загрязнением сточными водами, дефицитом воды, повышением уровня моря и пожарами.