Задолго до появления испанской миссии долину населяли народы Олон. В 1769 году сюда пришли участники экспедиции Портолы. Францисканцы основали Mission Santa Clara de Asís 12 января 1777 года как восьмую миссию цепи Альта-Калифорнии. Первая постройка пострадала от паводка, и церковь переносили; к XIX веку миссионное поселение оказалось на участке нынешнего университета. После мексиканской секуляризации земли использовали для ферм и ранчо. В 1851 году комплекс миссии передали иезуитам; они открыли Santa Clara College, будущий Santa Clara University. Муниципалитет был зарегистрирован в 1852 году. В 1866-м город оформил сетку улиц района Old Quad, а железнодорожное депо, построенное в 1863 году, помогало вывозить фрукты и семена. Сельское хозяйство, упаковка фруктов, обработка кожи и древесины долго определяли местную экономику. В 1896 году город создал собственную электрическую службу, предшественницу Silicon Valley Power. Позднее сады уступили место предприятиям электроники и жилым кварталам. Intel Museum рассказывает об этой новой отрасли, но действующая церковь миссии напоминает о другом, куда более раннем слое долины.