Кызылтепе вырос на равнинном участке древних дорог, соединявших Мардин, Нусайбин, Мосул и северную Сирию. В средневековье поселение известно как Дунайсыр и стало важным артукидским центром с мечетью, медресе, рынками, мостами и караванными остановками. Улу-джами строилась в XII-XIII веках и сохранила обработанный камень, двор и богато украшенный михраб. После смены династий город переходил под власть Каракойунлу, Аккойунлу и Сефевидов, а в XVI веке вошёл в Османскую империю. В османский период торговля и земледелие поддерживали население, но войны и набеги неоднократно разрушали старую застройку. В XX веке поселение получило название Кызылтепе и стало районным центром; рост населения ускорили дороги, механизация сельского хозяйства и близость Мардина. Новая застройка поглотила большую часть старого торгового каркаса, оставив отдельные мечети, мавзолеи, мосты и башни. Сегодня город сочетает плотные современные кварталы с артукидскими памятниками, которые требуют раздельных коротких остановок и уважения к действующим религиозным объектам.