История Мальдонадо связана с контролем залива у входа в эстуарий Ла-Плата. Муниципалитет сообщает, что в 1755 году губернатор Монтевидео Хосе Хоакин де Виана начал заселять и укреплять эту территорию. Испанским властям был нужен опорный пункт для защиты побережья и морских путей. В 1771 году по приказу губернатора Хуана Хосе де Вертиса началось строительство казарм драгунов; комплекс предназначался для размещения войск и поддержки других укреплений региона. В конце XVIII века появились сторожевая башня Вихия, береговые батареи, церковные и административные здания. Дом, в котором позже разместился музей Франсиско Массони, датируется 1782 годом и сохранил черты старой городской среды. Бывшее здание королевского казначейства, построенное около 1790 года, затем служило кабильдо и другими учреждениями. В XIX веке Мальдонадо развивался уже не только как укрепление, но и как административный и торговый центр. Собор Сан-Фернандо в неоклассическом стиле был открыт в 1895 году; в 1984-м его признали национальным историческим памятником. Профессор Массони позднее передал своё собрание государству, и городской музей стал хранить материалы о доколумбовых культурах, колониальном быте и становлении Уругвая. В XX и XXI веках департамент вырос как туристический регион, но исторический город сохранил собственную идентичность отдельно от курортного Пунта-дель-Эсте.