Испанское поселение возникло в 1788 году под названием Капилья-Нуэва-де-лас-Мерседес у важного пути и реки. Благодаря Рио-Негро оно развивалось как торговый, портовый и административный центр западной части страны. В период борьбы за независимость регион Сорьяно играл заметную роль в раннем революционном движении. В XIX веке европейская иммиграция, скотоводство и речная торговля меняли городской облик. В 1857-1859 годах бразильский предприниматель Иринеу Эванжелиста ди Соуза, будущий барон Мауа, приобрёл земли неподалёку; около 1860 года возник усадебный комплекс, известный как Castillo Mauá. Железная дорога и новые дороги усилили связи с портами Уругвая. В XX веке Мерседес вырос как столица департамента, центр сельскохозяйственных услуг, культуры и автоспорта. В 1946 году власти приобрели палеонтологическую коллекцию Алехандро Берро, а в 1984 году музей открылся в комплексе Мауа. Современный город развивает набережную, музейную сеть и наследие речной промышленности.